O lipossarcoma bem diferenciado (WDL) e o lipossarcoma desdiferenciado (DDL) formam o maior subgrupo de lipossarcomas e representam um espectro morfológico e comportamental de 1 entidade patológica, que surge tipicamente no meio ao final da vida adulta, mais frequentemente no retroperitônio ou extremidades. DDL é definido como sarcoma não lipogênico justaposto ao WDL, ocorre como uma recorrência de WDL ou que pode surgir de novo e, tipicamente, tem a aparência de sarcoma pleomórfico indiferenciado ou de células fusiformes. DDL tem tendência para recorrência local, enquanto metástases à distância são mais raras e o comportamento está relacionado ao sítio anatômico, com neoplasias retroperitoneais apresentando prognóstico significativamente pior. A ressecção cirúrgica continua sendo a base do tratamento, e as opções médicas para pacientes com doença recorrente ou metastática agressiva são limitadas. DDL compartilham anormalidades genéticas semelhantes ao WDL, com amplificações de alto nível do cromossomo 12q14-15, incluindo oOncogenes do ciclo celular MDM2 e CDK4 e DDL abrigam alterações genéticas adicionais, particularmente coamplificações de 6q23 e 1p32. Novas terapias direcionadas aos produtos gênicos do cromossomo 12 estão sendo testadas em ensaios clínicos.